L'ouragan Katrina menace La Nouvelle-Orléans. A l'hôpital, une femme, Daisy Williams, agonise. A sa demande, sa fille Caroline se met à lui lire un carnet, sur lequel sont consignés les mémoires d'un certain Benjamin Button, né en 1918 à l'âge de 80 ans. Abandonné par son père à la mort de sa mère, Benjamin Button est recueilli par Queenie, une Afro-Américaine, employée d'une maison de retraite. Il "grandit" paisiblement malgré sa différence, entouré des pensionnaires. C'est ainsi qu'il fait la connaissance de Daisy, une fillette, venue rendre visite à sa grand-mère. Une étrange amitié naît entre la petite fille et le vieillard. Plus tard, alors que Daisy a grandi et Benjamin rajeuni, les deux jeunes gens se revoient.