Howard vit désormais à bord de la station spatiale internationale, mais pas pour longtemps. Leonard a beau sortir avec Penny, il n'en ressent pas moins un sentiment d'insécurité. A l'université, Sheldon engage une assistante, ce qui révèle la jalousie qui sommeillait en Amy. Elle va tout faire pour briser la glace. La bande se mobilise pour aider Raj à trouver l'amour. Quelques secrets familiaux vont être révélés dans cette saison 6. Mais une nouvelle perspective de carrière va encore faire peser la menace de la séparation. Record d'audience pour la série, qui passe le cap des 20 millions de téléspectateurs aux Etats-Unis.