Tandis que Halstead doit s'adapter à sa nouvelle coéquipière, Hailey Upton, et accepter le départ d'Erin Lindsay, Burgess reprend du service. De son côté, Voight fait appel à son ancien collègue Dawson, qui se laisse convaincre de revenir travailler au sein de l'équipe du district 21. Enquête sous couverture, meurtres et autres trafics de drogue font le quotidien du travail des policiers, qui composent entre leur travail et leur vie privée. La série passe le cap symbolique du 100e épisode au cours de cette 5e saison, la dernière avec Elias Koteas au générique. Une jeune femme d'originie latino a été brutalement assassinée. Elle a été retrouvée éventrée dans une poubelle. Tout laisse à penser qu'elle servait de mule à des trafiquants de drogue. En tant que latino, Antonio insiste pour être chargé de l'affaire. Mais l'autopsie révèle que la jeune femme a en réalité été violée puis étranglée. Elle n'a été éventrée que pour brouiller les pistes. Les investigations prennent alors une tournure radicalement différente, et les policiers doivent explorer de nouvelles pistes afin de découvrir ce qui s'est réellement passé...