Nathan Drake, un jeune voleur, s'associe à Victor "Sully" Sullivan, un chasseur de trésors, pour retrouver la fortune d'une valeur inestimable de Ferdinand Magellan, disparue depuis cinq siècles. Les deux se lancent dans un périlleux tour du monde avec l'impitoyable Moncada collé à leurs basques. Ce dernier considère que le trésor revient à sa famille et il se voit par conséquent comme un légitime héritier. Mais Nathan et Sully partent avec une longueur d'avance : des indices qu'aurait laissés le frère du premier vont les mener à Paris, puis vers Gizeh. La cohabitation entre générations permettra-t-elle d'atteindre cet objectif ?.