Howard vit désormais à bord de la station spatiale internationale, mais pas pour longtemps. Leonard a beau sortir avec Penny, il n'en ressent pas moins un sentiment d'insécurité. A l'université, Sheldon engage une assistante, ce qui révèle la jalousie qui sommeillait en Amy. Elle va tout faire pour briser la glace. La bande se mobilise pour aider Raj à trouver l'amour. Quelques secrets familiaux vont être révélés dans cette saison 6. Mais une nouvelle perspective de carrière va encore faire peser la menace de la séparation. Record d'audience pour la série, qui passe le cap des 20 millions de téléspectateurs aux Etats-Unis. Lors d'une soirée entre filles, Penny avoue à Amy et Bernadette qu'elle n'est pas sûre de ses sentiments pour Leonard. Elle songe même à le quitter. Amy révèle accidentellement cette information à Sheldon, qui supplie Penny de changer d'avis. De son côté, Stuart est invité à participer aux soirées de la bande. Sheldon, d'abord réticent, lui demande de se comporter de la même façon qu'Howard...