Dans le Far West des années 1860, Buffalo Bill et son ami Bill Hickok souhaitent révolutionner le transport du courrier. Ils participent au projet du "Pony Express", une chaîne de relais postaux qui doit relier la Californie à l'Est des Etats-Unis. Des voix courroucées s'élèvent. En particulier celles des patrons de diligences, qui voient d'un mauvais oeil l'arrivée de ce concurrent inattendu. Les tribus Sioux font aussi entendre leur voix, afin de protéger leurs territoires, situés dans les régions traversées, alors que les Californiens voient dans le projet une menace pour leur indépendance. Au milieu des protestations, les deux amis font feu de tout bois pour mener à bien leur aventure.