Grâce à des archives inédites et des bandes audios récemment découvertes, ce documentaire retrace l'ascension, de 1978 à 1992, de Madonna : de jeune femme débarquée à New York avec peu de dollars en poche à icône planétaire de la pop. Des entretiens exclusifs avec sa famille, ses amis et ses collaborateurs mettent en lumière son combat pour s'imposer dans une industrie dominée par les hommes, jusqu'à la sortie choc de son livre "Sex" en 1992. Le documentaire revient également sur les drames personnels qui ont ponctué son existence, tels que la mort de sa mère et celle d'amis proches emportés par le sida.