L'accident puis la disparition de Castle pendant deux mois, alors qu'il devait épouser Beckett, conduisent cette dernière à chercher des réponses. Le couple doit pourtant se remettre au travail. Les meurtres de célébrités de ne sont pas les seuls à mobiliser leur attention. Des dangers plus pressants se dessinent cette saison, comme lorsqu'une amie proche de Castle est victime d'un meurtre ou quand un psychopathe menace de libérer un virus mortel. Le surnaturel est également de la partie, quand Castle se retrouve dans un univers parallèle où il n'a jamais rencontré Beckett. Les deux protagonistes enfin mariés, cette saison met en scène des personnages plus attachants que jamais.