Décidé à quitter la fondation Phoenix pour s'installer au Nigeria, MacGyver revoit ses plans lorsqu'il apprend que son ami Jack et en danger. Il retrouve ses anciens coéquipiers et accepte de reprendre du service pour mener à bien différentes missions qui mobilisent son sens de la débrouille et son intelligence. Mac croise parfois la route de Murdoc, un rival de longue date, et se retrouve amené à enquêter à travers tous les Etats-Unis, mais également au Mexique ou au Ghana. Cette 3e saison est marquée par le départ de George Eads, alias Jack Dalton, qui tire sa révérence au terme du 14e épisode et est remplacé par Levy Tran dans le rôle de Desiree "Desi" Nguyen. Mac et Riley acceptent de venir en aide à Vasil, un père fou d'angoisse. Ils cherchent un moyen de conduire un camion rempli d'oxygène liquide dans la région d'Adjara, un territoire en Géorgie occupé par des rebelles, afin de le livrer à un hôpital pour enfants. Leur périple est l'occasion pour Riley d'aider Mac à décider s'il doit ou non permettre à son père de revenir dans sa vie en acceptant son invitation à déjeuner.