Rien ne va plus pour Harley Quinn qui subit désormais les conséquences de sa décision de se séparer du Joker. Elle finit toutefois rapidement par reprendre du service lorsque Roman Sionis, l'ennemi le plus abominable et le plus narcissique de Gotham, refait parler de lui et, accompagné de son fidèle et impitoyable acolyte Zsasz, décide de s'en prendre à une certaine Cass. Harley réagit immédiatement en découvrant les plans machiavéliques de Sionis et choisit de s'associer avec la Chasseuse, Black Canary et Renee Montoya. Ce quatuor improbable va tout faire pour définitivement mettre Roman hors d'état de nuire...