Après s'être retrouvé dans la peau de Lee Harvey Oswald, l'assassin du président Kennedy, Sam Beckett poursuit ses sauts quantiques. Il se retrouve opposé à deux voyageuses temporelles, qui tentent d'aggraver les événements. Une interférence génétique l'envoie dans la peau de son arrière-grand-père, pendant la guerre de Sécession, en 1862. Il se glisse également dans le corps du chauffeur de Marilyn Monroe et dans celui d'Elvis Presley. Une fin douce/amère pour cette série, dont les fans espérèrent longtemps un retour sous la forme d'un long métrage. Neil Patrick Harris et Jennifer Aniston apparaissent dans cette ultime saison.