La traque du tueur amorcée à la fin de la saison 3 s'achève dans le sang. Danny souffre de stress post-traumatique tandis que Martin, grièvement blessé par balle, ne s'en sort qu'au prix d'une dépendance aux antidouleurs. L'équipe a grand besoin de renfort. Celui-ci lui est octroyé en la personne d'Elena Delgado, ancien officier de la police de New York aux méthodes quelque peu agressives. Jack dirige toujours la brigade et entame une liaison avec Anne Cassidy, la veuve de l'un de ses mentors. Cette saison rompt la routine des affaires de disparitions avec quelques intrigues inhabituelles, comme lorsqu'il s'agit de retrouver, non une personne disparue, mais l'identité d'un amnésique.