1992-1993. Toujours étudiant à l'université, Sheldon, 13 ans, a une nouvelle idée de génie, la création d'une base de données à destination de la communauté scientifique. Mary et George, eux, traversent une crise conjugale. Georgie et Mandy, sa petite amie, s'apprêtent à devenir parents. Missy, quant à elle, vit une adolescence compliquée. S'éloignant de son concept initial, cette 6e saison fait la part belle aux personnages secondaires, avec beaucoup de réussite.