Tout en poursuivant ses enquêtes avec Sherlock Holmes, Joan retrouve Shinwell Johnson, un ancien patient au parcours tumultueux à qui elle tente de venir en aide. De son côté, Holmes recroise Kitty Winter, son ancienne partenaire, qui revient à New York pour l'avertir d'un danger. Par ailleurs, le capitaine Gregson souhaite que l'aide apportée par les deux détectives soit reconnue à sa juste valeur. Cette 5e saison marque le passage du cap des 100 épisodes et approfondit un peu plus encore la relation entre les deux personnages principaux.