Maggie, OA, Jubal et leurs collègues protègent la population contre toutes les menaces qui pèsent sur les Etats-Unis. Dans cette cinquième saison, outre le terrorisme, les tireurs isolés et les racketteurs, c'est la drogue que vont avoir à affronter les agents du FBI, et notamment l'épidémie d'overdoses de fentanyl qui tue de nombreux jeunes. Mais les cartels savent agir dans l'ombre et ont des connexions jusque dans les allées du pouvoir. Les affaires prennent un tour dramatique quand les familles de certains agents sont impliquées. La série poursuit l'exploration du travail et de la vie privée d'agents du FBI dans la grande tradition des créations Dick Wolf.