Peyton rompt avec Mac et s'installe définitivement en Angleterre. Don se rapproche de Jessica Angell, une enquêtrice qui intervient régulièrement aux côtés de la police scientifique. A l'occasion d'une enquête, Mac retourne à Chicago, sur les traces de son passé. Marquée par la grève des scénaristes, cette saison, sans se départir de l'esprit rationaliste qui caractérise la série, aborde des thèmes plus fantastiques, comme les voyages dans le temps, les zombies et les maisons hantées.