Quelque part dans le Nord de la Thaïlande, un homme vit reclus dans la forêt. Cet homme, c'est John Rambo, vétéran de la guerre du Viêtnam, qui passe ses journées à chasser. Non loin, la guerre civile à la frontière birmane fait rage. Rambo a décidé de rester à l'écart du conflit. Pourtant, lorsqu'une mission humanitaire arrive dans la région, il décide d'intervenir. A la demande de Sarah et de Michael Burnett, qui dirigent tous deux l'opération de secours, il accepte de remonter la rivière pour acheminer vivres et médicaments à la population birmane. Le discret convoi passe la frontière et Rambo disparaît. Puis il apprend que la mission humanitaire a rencontré de sérieuses difficultés...